Bundesinstitut für Arzneimittel
und Medizinprodukte

ÖFFENTLICHER 
BEWERTUNGSBERICHT 
zur Änderungsanzeige vom 14.01.2011

Medikinet adult 5, 10, 20, 30 bzw. 40 mg 
Hartkapseln, retardiert
(Methylphenidathydrochlorid)

Verantwortliche Behörde	DE-BfArM	
Datum dieses Berichtes:	18.07.2011	

ADMINISTRATIVE INFORMATION

Arzneimittelbeteichnung 	Medikinet adult 	
INN (oder allgemeine Bezeichung) des Wirkstoffs: 	Methylphenidathydrochlorid	
Pharmako-therapeutische Gruppe
(ATC Code):	N06BA04	
Pharmazeutische Form(en) and Stärken:	Hartkapsel, retardiert, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg;	
Eingangsnummer (n)	2166747, 2163890, 2163891, 2165964, 2165965	
Antragsteller (Name und Adresse)	Medice Pharma GmbH & Co. KG
Kuhloweg 37  
D-58638 Iserlohn	
Name und Adresse des für die Chargenfreigabe verantwortlichen Herstellers	Medice Pharma GmbH & Co. KG
Kuhloweg 37  
D-58638 Iserlohn	

Inhaltsverzeichnis

I.	HINTERGRUNDINFORMATION
II.	KliniSCHE aspeKTE
II.1	Einleitung
II.2	Pharmakokinetik
II.3	Pharmakodynamik
II.4	Klinische Wirksamkeit
II.5	Klinische Sicherheit
III.	Schlussfolgerung, Nutzen/ RisIko-VerHältnis

I.	HINTERGRUNDINFORMATION

Mit Änderungsanzeige vom 14.01.2011 beantragte MEDICE Arzneimittel Pütter GmbH & Co. KG
für die methylphenidathaltigen Arzneimittel Medikid retard  5, 10, 20, 30 bzw. 40 mg Hartkapseln,  retardiert  (ENR 2166747 ff.),  die bislang ausschließlich zur Behandlung einer Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitäts-Störung (ADHS) bei Kindern ab einem Alter von 6 Jahren zugelassen waren, eine Indikationserweiterung zur Behandlung von Erwachsenen mit ADHS sowie eine Änderung der Bezeichnung der Arzneimittels:
 
•	Indikationserweiterung: Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitäts-Störung (ADHS) bei Erwachsenen 
•	Änderung der Bezeichnung des Arzneimittels in „Medikinet adult 5, 10, 20, 30 bzw. 40 mg Hartkapseln, retardiert“.

Anmerkung: Medikinet adult 5, 10, 20, 30 bzw. 40 mg Hartkapseln, retardiert ist identisch (Zusammensetzung, Darreichungsform und Freisetzungsverhalten) mit dem bislang als Medikid retard  5, 10, 20, 30 bzw. 40 mg Hartkapseln bezeichneten Arzneimittel.  

Aufgrund der vorgelegten klinischen Studien wurde am 14.04.2011 den beantragten Änderungen zugestimmt. Folgende Indikation wurde erteilt:

Medikinet adult ist im Rahmen einer therapeutischen Gesamtstrategie zur Behandlung einer seit Kindesalter fortbestehenden  Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitäts-Störung (ADHS) bei Erwachsenen ab einem Alter von 18 Jahren indiziert, wenn sich andere therapeutische Maßnahmen allein als unzureichend erwiesen haben. Die Behandlung muss unter Aufsicht eines Spezialisten für Verhaltensstörungen durchgeführt werden. Die Diagnose erfolgt angelehnt an DSM-IV Kriterien oder  Richtlinien in ICD-10 und basiert auf einer vollständigen Anamnese und Untersuchung des Patienten.  Diese schließen ein strukturiertes Interview mit dem Patienten  zur Erfassung der aktuellen Symptome, inkl. Selbstbeurteilungsskalen ein. Die retrospektive Erfassung des Vorbestehens einer ADHS im Kindesalter muss anhand validierter Instrumente erfolgen.  Die Diagnose darf sich nicht allein auf das Vorhandensein eines oder mehrerer Symptome stützen.

Die spezifische Ätiologie dieses Syndroms ist unbekannt. Ein spezifischer diagnostischer Test existiert nicht. Eine adäquate Diagnose erfordert die Berücksichtigung medizinischer und spezieller psychologischer  Quellen und des sozialen Umfeldes.

Eine therapeutische Gesamtstrategie umfasst in der Regel sowohl psychologische, soziale als auch pharmakotherapeutische Maßnahmen und zielt auf eine Stabilisierung von Patienten mit einem Verhaltenssyndrom ab, das durch folgende Symptome charakterisiert sein kann: chronische kurze Aufmerksamkeitsspanne in der Anamnese, Ablenkbarkeit, emotionale Labilität, Impulsivität, mäßige bis starke Hyperaktivität, geringfügige neurologische Anzeichen und abnormales EEG. Die Lernfähigkeit kann unter Umständen beeinträchtigt sein.

Eine Behandlung mit Methylphenidat ist nicht bei allen Patienten mit ADHS indiziert, und der Entscheidung zur Anwendung dieses Arzneimittels muss eine sehr sorgfältige Einschätzung der Schwere und Dauer der Symptome  vorausgehen.

Eine entsprechende psychopathologische Einstufung ist essentiell und psychosoziale Maßnahmen sind im Allgemeinen notwendig. Wenn sich andere therapeutische Maßnahmen allein als unzureichend erwiesen haben, muss die Entscheidung, ein Stimulanz zu verordnen, auf Basis einer strengen Einschätzung der Schwere der Symptome beruhen. Die Anwendung von Methylphenidat sollte immer in Übereinstimmung mit der zugelassenen Indikation und den Verschreibungs-/Diagnose-Empfehlungen erfolgen.

II.	KliniSCHE aspeKTE

II.1	Einleitung

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Methylphenidat retard Hartkapseln (2x/Tag) bei Erwachsenen mit ADHS wurde in zwei randomisierten, placebo-kontrollierten, doppel-blinden, multizentrischen  Phase-III-Studien untersucht und belegt.    

II.2	Pharmakokinetik
 
Medikinet adult hat ein Plasmaprofil, das zwei Phasen der Wirkstofffreisetzung zeigt: Einen steilen initialen Anstieg ähnlich dem von sofort freisetzenden Methylphenidathydrochlorid-Tabletten und einen zweiten Anstieg etwa drei Stunden später, gefolgt von einem allmählichen Absinken.

Nach einmal täglicher Gabe von Medikinet adult 20 mg nach einem Frühstück wurden folgende pharmakokinetischen Parameter ermittelt:
cmax = 6,4 ng/ml, tmax = 2,75 h, AUCinf = 48,9 ng.h.ml-1 und t½ = 3,2 h.

Die Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve (AUC) sowie die maximale Plasmakonzentration sind dosisproportional.

Systemische Verfügbarkeit: Aufgrund des ausgeprägten "First-Pass"-Metabolismus liegt die systemische Verfügbarkeit bei etwa 30 % (11-51 %) der Dosis.

Elimination: Methylphenidat wird mit einer durchschnittlichen Halbwertszeit von etwa 2 Stunden aus dem Plasma ausgeschieden. Die durchschnittliche systemische Clearance nach einmaliger intravenöser Gabe beträgt 0,565 l/h/kg (0,400,12 l/h/kg für d-Methylphenidat und und 0,730,28 l/h/kg für l-Methylphenidat). Nach oraler Gabe werden etwa 78-97% der Dosis in 48 bis 86 Stunden über den Urin und 1 bis 3 % über Fäzes in metabolischer Form ausgeschieden. Nur eine geringe Menge (< 1%) unverändertes Methylphenidat ist im Urin auffindbar. Ein Großteil einer intravenösen Dosis (89%) wird mit dem Urin innerhalb 16 Stunden, wahrscheinlich ungeachtet des pH-Wertes, als Ritalinsäure mit dem Urin ausgeschieden.

Die renale Ausscheidung von Ritalinsäure kann im Falle einer verschlechterten Nierenfunktion verringert sein.

Der Großteil der Dosis wird als 2-Phenyl-2-Piperidyl-Essigsäure (PPAA, 60-86 %) mit dem Urin ausgeschieden.

Patientenkategorisierung: Es gibt keine ersichtlichen Unterschiede im pharmakokinetischen Verhalten von Methylphenidat bei hyperaktiven Kindern und gesunden erwachsenen Probanden.
Pharmakokinetische Eigenschaften von Methylphenidat wurden weder an Kindern unter 6 Jahren noch an Älteren über 65 Jahren erfasst.

II.3	Pharmakodynamik

Methylphenidat gehört zur Gruppe der Psychostimulanzien.  Der Wirkmechanismus ist nicht eindeutig geklärt. Es wird angenommen, dass die Wiederaufnahme von Noradrenalin und Dopamin in die präsynaptischen Neuronen blockiert und die Freisetzung dieser Monoamine in den extraneuronalen Raum erhöht wird. 

II.4	Klinische Wirksamkeit

Folgende zwei randomisierte, placebo-kontrollierte, doppel-blinde Phase-III-Studien wurden vorgelegt:

In die EMMA-Studie wurden 363 Erwachsene (jeweils zur Hälfte Männer und Frauen) mit ADHS eingeschlossen. Die Patienten wurden  mit Methylphenidat retard 2x/Tag oder Placebo 24 Wochen lang behandelt. In den ersten 4 Wochen wurde die Dosis gesteigert oder angepasst, die finale Gesamt-Tagesdosis betrug 40 oder 60 mg. Auf das Körpergewicht bezogen betrug die Dosis im Durchschnitt 0.55 mg/kg KG.

In der QUMEA-Studie wurden 162 Erwachsene mit ADHS, darunter 86 Frauen und 76 Männer,  mit Methylphenidat retard 2x/Tag oder Placebo behandelt. In dieser Studie wurde eine höhere Dosis von durchschnittlich 0.9 mg bezogen auf ein Kilo Körpergewicht eingesetzt. Die maximale Tagesdosis betrug 120mg/Tag. Es ergaben sich nur eingeschränkte Erfahrungen mit Tagesdosen über 80 mg, da nur 2 Patienten mit 120 mg/Tag behandelt wurden. In dieser Studie wurde die Dosis ebenfalls anfänglich gesteigert oder angepasst. Die Dosis konnte während der Titration aber auch im späteren Verlauf  im Falle von Nebenwirkungen reduziert werden. Die doppel-blinde Phase  dauerte 8 Wochen. Daran schloss sich eine unverblindete Phase von 12 Wochen an, in der die Patienten ausschließlich Methylphenidat retard erhielten.  

Hauptzielparameter der Wirksamkeit in beiden Studien  war das Wender-Reimherr-Interview (WRI= WRAAADS), ein validiertes Experten-Interview, in dem der Arzt anhand standardisierter Fragen unter anderem die typischen ADHS-Symptome wie Aufmerksamkeitsdefizit, Hyperaktivität, und Impulsivität  abfragte und bewertete.  Meßzeitpunkt für die Ermittlung der Symptomatik war Woche 24 in der EMMA-Studie und Woche 8 in der QUMEA-Studie.  

In beiden Studien kamen als Sekundärparameter u.a. ein Instrument der Symptombeurteilung durch den Patienten selbst (CAARS-SL =Conners Adult Self Report, Long version)  eine Responderanalyse anhand 30% Reduktion des WRI, sowie ein globales Arzturteil zur Beurteilung des Behandlungserfolgs (CGI) zum Einsatz. Die Teilnehmer beider Studien erhielten begleitend ein Psychoedukationsprogramm.

In beiden Studien wurde eine signifikante Abnahme des Hauptzielparameters WRI verzeichnet. 
Dass höhere Dosierungen zu optimierten Behandlungseffekten führen können, wird durch den Vergleich der Effektstärken der EMMA und der QUMEA-Studie gestützt. In der EMMA-Studie wurde eine durchschnittliche Tagesdosis von 0,55 mg/kg KG bzw. 41,2 mg MPH verabreicht. Am Studienendpunkt bei Woche 24 betrug die Effektstärke 0.39 und bei Woche 8  0.31. In der QUMEA-Studie wurde eine mittlere Tagesdosis von 0,9 mg/kg bzw. 66 mg MPH verabreicht. Zum Studien-endpunkt in Woche 8 ergab sich eine Effektstärke von 0.54.

Die EMMA-Studie zeigte deutliche geschlechtsabhängige Unterschiede. Wirksamkeit bei den Männern wurde nur bei hohen Dosierungen > 0.7 mg/kg KG erzielt. Bei Frauen zeigte sich der beste Effekt im mittleren (0.3-0-7 mg/kg KG) und niedrigen Dosisbereich (< 0.3 mg/kg KG). Hinsichtlich der Symptomreduktion zeigte sich bei Frauen in der Hochdosis-Gruppe kein signifikanter Effekt und bezüglich der Response-Rate  eine Wirksamkeit vergleichbar mit niedrigeren Dosisgruppen. Die QUMEA-Studie konnte diese Effekte nicht valide replizieren, da kein Patient im Niedrigdosisbereich eingeschlossen wurde und nur wenige Patienten im mittleren Dosisbereich.

Die klinische Relevanz der Ergebnisse wird in der Gesamtschau als ausreichend angesehen. 
Dies wird durch die Responder-Rate in der QUMEA-Studie  von 41% vs. 18% (Verum vs. Plazebo), p=0.04, ITT-Population, unterstützt. Response war hierbei folgendermaßen definiert: Es musste eine 30% Reduktion des WRI und  gleichzeitig laut Globalurteil des Arztes (CGI) eine sehr starke oder starke Verbesserung der Symptome  erreicht worden sein.  

II.5	Klinische Sicherheit

Im wesentlichen ergaben beide Studien keine neuen Sicherheitsaspekte einer Anwendung von Methylphenidat bei Erwachsenen.
Die Sicherheitsdaten der EMMA-Studie zeigten bis auf die Nebenwirkungen Menstruationsstörungen und Libidoverslust das bisher auch bei Kindern bekannte Sicherheitsprofil. Appetitminderung, Mundtrockenheit, Schlafstörungen, Herzpalpitationen waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen im Vergleich zu Placebo und sind in der Produktinformation bereits aufgeführt. Menstruationsstörungen und Libidoverslust wurden neu in Abschnitt 4.8 der SmPC aufgenommen.
Auch die QUMEA-Studie ergab keine signifikanten Unterschiede im Nebenwirkungsprofil im Vergleich zur EMMA-Studie. 
Statistisch signifikant höhere Nebenwirkungen im Vergleich zu Placebo traten vor allem in der Titrationsphase auf, die bei beiden Studien jedoch unterschiedlich lang war. Engmaschige Kontrollen von Herzfrequenz und Blutdruck sind empfohlen.
Eine dosis- und geschlechtsabhängige Untersuchung des Nebenwirkungsprofils ergab für beide Studien keine signifikanten Unterschiede. Insgesamt  23% (19/84) Dosisreduktionen wurden in der QUEMA Studie vorgenommen, und 17% (34/196) in der EMMA Studie. In beiden Studien traten Dosisreduktionen häufiger bei Frauen auf. Die Gründe, die zur Dosisreduktion in beiden Studien geführt haben, spiegeln  das AE Profil wieder, das in der SmPC gelistet ist.

Die Datenlage zum Missbrauchspotential von Methylphenydat ist insgesamt heterogen, jedoch kann insgesamt davon ausgegangen werden, dass für retardierte Präparate mit einer langsameren Methylphenidatfreisetzung das Missbrauchspotential unwahrscheinlicher ist als bei schnell freisetzenden Formulierungen.  Eine sorgfältige Überwachung der medikamentösen Behandlung der ADHS ist auch bei Erwachsenen erforderlich und die gleichen Vorsichtmaßen wie bei Kindern und Jugendlichen sind anzuwenden.

III.	Schlussfolgerung, Nutzen/ RisIko-VerHältnis 

Das Nutzen-Risiko für Medikinet adult 5, 10, 20, 30 bzw. 40 mg Hartkapseln, retardiert, bei Erwachsenen mit seit Kindheit fortbestehender Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitäts-Störung (ADHS) wurde insgesamt positiv bewertet. Dem Antrag auf Indikationserweiterung wurde mit Hinweis zugestimmt, dass weitere Datenanalysen bezüglich des Einflusses von Geschlecht, Alter und Gewicht nachzuliefern sind. Die Produktinformation ist gegebenenfalls diesbezüglich zu  konkretisieren. Der beantragten Änderung der Bezeichnung des Arzneimittels wurde zugestimmt.